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［摘要］无菌医疗器械在使用前需要包装作为无菌屏障，以便储存或运输。 包装是无菌医疗器械的重要组成部分，其质量直接影响医疗器械内部产品的质量。 无菌植入式医疗器械注册时，生产企业需要提供包装验证的相关信息，合理、全面的包装验证信息不仅可以保证产品顺利注册，也可以保证医疗器械产品的安全、有效。

医疗器械产品的质量和包装质量共同决定了医疗器械的安全性和有效性。 因此，一个完整的医疗器械是由产品组件和器械包装组成的。 国内外越来越重视医疗器械的包装质量，特别是对无菌医疗器械的包装，有完整的检测验证标准体系。 那么，如何验证无菌医疗器械包装的合规性膜盒压力表食品添加剂，验证包装性能的哪些参数是每个无菌植入式医疗器械生产企业必须关注的问题。 只有正确地进行包装性能检测，才能获得可靠有效的验证数据，才能为医疗器械产品的注册、生产和使用提供帮助。 为此，本研究阐述了无菌医疗器械包装验证的主要物理性能检测要点和不合格样品示例，仅供同行和生产企业参考。

1 无菌医疗器械包装概述

无菌医疗器械包装包括三个概念：（1）医疗器械（medical device），GB/T 19633.1-2015[1]中的3.7给出了医疗器械的定义，即在医疗过程中起辅助作用的器具或试剂； （2）无菌（terminal sterilized），即产品要求无菌使用。 这里的灭菌是指产品包装后的灭菌，或无菌条件下的无菌包装（3）无菌屏障系统（sterile barrier system，SBS），即阻止微生物进入并使产品能够无菌取用的最小包装在使用点。 本研究讨论了与无菌医疗器械产品直接接触的最小包装。

常见的无菌医疗器械包装有以下几种形式： (1) 预成型硬塑料盖材料，硬塑料通常采用热成型或模压成型工艺预成型，盖材料可以是透气或不透气的材料，典型的方式是将覆盖材料热封在硬塑料上，即吸塑盒（图1）； (2)易撕组合袋，典型的结构是一面是薄膜，另一面是透气材料，例如Tyvek，这种形式通常称为纸塑袋（图2），以及一般以预成型形式供货，除一侧开口外，其余三侧均已封口； (3)头袋(图3)，主要由两个气密膜面组成，其中一个膜面有适当的距离，用透气材料热封，使用结束时撕下即可取出医疗器械。

图1 吸塑盒

图2 纸塑袋

图3 包头

无菌医疗器械的安全性和有效性取决于医疗器械本身及其包装的质量。 医疗器械注册申请材料、部分医疗器械产品注册技术审评指南、无源植入式医疗器械保质期注册申请材料等均对包装有相关要求。

目前，无菌医疗器械包装的国际标准有ISO 11607和EN868系列标准； 此外，美国材料与试验协会（ASTM）根据ISO 11607的要求发布了一系列方法标准，我国已对上述国际标准进行了等效转化或根据实际情况进行了修改。 最常用的标准有GB/T 19633.1《无菌医疗器械包装第1部分：材料、无菌阻隔系统和包装系统要求》、GB/T 19633.2《无菌医疗器械包装第2部分：成型、密封和要求》 YY/T 0681系列《无菌医疗器械包装试验方法》、YY/T 0698系列《无菌医疗器械包装材料》前两项国家标准为无菌医疗器械包装的通用要求。器件要求，后两个系列的行业标准是测试方法。 医疗器械生产企业可根据方法标准验证其包装是否符合GB/T 19633。

2 无菌医疗器械包装验证内容

目前，与医疗器械相关的法规和文件并未明确规定无菌医疗器械包装验证的项目和指标。 生产企业需要根据选择的包装形式和包装材料的特性选择验证项目，对判断指标进行验证。 验证时可参考原国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心发布的《被动植入式医疗器械指导原则（2017年修订）》[2]。 非植入性医疗器械货架有效期注册申报可根据实际情况实施； 如第3部分货架有效期验证内容所述，包装系统性能检测包括包装完整性、包装强度和微生物阻隔性能等检测项目，其中包装完整性检测项目包括染色液渗透法测定透气包装的密封泄漏试验、目测和气泡法判定软包装泄漏试验等。包装强度检测项目包括软阻隔材料的密封强度试验、无约束包装的阻力试验内压破坏试验和模拟运输试验等。此外，指南中还提到了包装的稳定性和微生物阻隔性能。

企业在进行无菌医疗器械包装验证时，可根据需要参照选择上述检测项目。 测试标准见表1。

表1 无菌医疗器械包装验证项目及参考标准

验证无菌医疗器械包装时，建议设置多个检测时间点（一般不少于3个）进行检测，零时性能数据可作为检测项目的参考指标。 验证的批次推荐使用连续三个批次，这样得到的验证数据更可靠，也更具有代表性。

3 验证中主要物理性能检测要点及不合格示例

本研究讨论无菌医疗器械包装验证中的主要物理特性，不涉及微生物屏障测试的相关内容； 另外，运输测试是对产品单个运输包装的检测，不在本研究范围内。 除运输试验外，医疗器械产品可以添加也可以不添加到无菌医疗器械包装验证试验中使用的包装中。

3.1 加速老化试验[3]

实际的老化程序是为了验证产品的有效期，并为包装材料和包装完整性不随时间退化提供最佳数据。 是产品开发阶段的必要研究，但需要较长的时间。 加速老化试验可以缩短研发时间，加快提交注册材料，使新产品在短时间内投放市场成为可能。 为保证加速老化试验真实反映实际老化结果，实际老化研究必须与加速老化同时进行，实际老化时间必须进行到产品保质期。 如果加速老化数据没有问题，但实际老化数据有问题，则需要申请注册变更。

材料降解所涉及的化学反应遵循阿伦尼乌斯反应速率函数，该函数表示同一过程的温度每升高或降低 10 °C，其化学反应速率 (Q10) 将大致加倍或减半，因此, 有效期可以通过加速老化试验来验证。

加速老化有以下几个参数： (1) Q10，温度和湿度每升高或降低10℃对应的老化系数，老化系数的保守值为2； (2)TAA，加速老化温度，其选择与材料性能有关，一般不超过60℃； (3) TRT，环境温度，即样品实际老化时存放的温度，一般为室温25℃； (4) AAF，加速老化因子，按公式1计算； (5) RTY，Expected aging time，即样本的预期有效期； (6) AAT，加速老化时间，即样品需要放置在老化箱中的时间，按公式2计算。

对于RTY，建议选择两个点进行测试，一个点是产品的预期保质期，另一个点一般是预期保质期减去1年。 其目的是防止产品在预期的贮存期结束后未能通过性能测试，导致测试失败。 增加一个测试点，可以保证加速老化得到的数据对实时老化有参考价值。

例如：某医疗器械产品预期有效期为5年，加速老化RTY在5年和4年两个点进行测试； Q10保守值为2，TAA为60℃，TRT为室温25℃，加速老化计算时间AAT； 将已知数据代入（1）（2），

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老化4年

老化5年

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加速老化测试在高温下进行，对湿度敏感的材料进行湿度控制。 这些条件对包装本身提出了一定的挑战。 加速老化后，材料会破裂（图 4）并且密封会打开（图 5）。 这时候就需要与实时老化数据进行比对，来判断产品的有效期。 .

图 4 材料断裂

图5 包装封口打开

3.2 密封强度 [4]

包装密封强度测试的第 1 步确定要测试包装的 4 个面中的哪一个面。 标准中虽未规定选用方法，但通常应选用企业自封端进行检测。 如果包装形式是组合袋或头袋线圈，则只能验证自封的一侧，其他3线圈预封。 试验可在进货检验时进行； 如果包装形式是吸塑盒，则应测试所有 4 个面。

包装密封强度测试的第二步，样品切割，将包装密封切割成宽度为15mm或25mm的矩形样品。 切割位置应在测试边缘上随机选择，尽可能覆盖密封边缘的所有部分。

第三步包装封口强度测试，用拉力机测试长度为15mm或25mm的包装封口强度，结果以N/15cm或N/25cm表示。 标准YY/T 0681.2《软阻隔材料密封强度试验》为开放性标准，仅规定了检测方法，未给出判定标准。 企业有必要验证适合自身产品的判断标准。 密封强度的值太高。 它不应该太小或太大。 如果太小，使用前容易打开包装封口，破坏无菌屏障； 如果过大膜盒压力表食品添加剂，容易造成开封时材料脱落，污染包装内的产品（图6）。

图6 密封强度过大示例

3.3 抗内压破坏的无约束包装[5]

无约束包装内压破坏试验是测试包装内压变化后能否保持包装的完整性。 它包括三个测试：爆裂、蠕变和蠕变爆裂。 差异变化时是否能保持完整性。

需空运的医疗器械产品需进行无约束包装耐内压破坏试验，真空包装可免除。

对带有透气材料的包装进行无约束包装内压破坏试验时，试验前应将透气材料的一侧用阻隔层密封。 密封方法包括粘贴标签或胶带，并在透气材料上施加非固体密封剂。 一般实验室会选择用胶带粘贴透气材料。 粘贴时要注意包装的边缘不能被折叠胶带覆盖，否则会影响封口的破裂（图7）。

图7 使用透气材料胶带的密封方法示例

3.4 染色液渗透法测定透气性包装密封泄漏量[6]

染色液渗透法是检验包装封口是否严密最直观的方法，即利用染色液的渗透来检测包装封口是否漏气。 头袋两种材料的拼接处和信封式密封包装的中缝处容易出现密封泄漏（图8）。

图8 密封泄漏不合格样品的染色法示例

3.5 内压法（气泡法）检测大泄漏[7]

检测粗漏的内压法是将被测包装件放置在罐体液面以下适当位置，向包装件内充气，当达到产生气泡的压力时，保持一定时间。从已知的 250 μm 缺陷中释放出来。 是否有破解方法。

当被测包装的至少一侧由透气材料制成时，透气材料在一定压力下会有气泡从包装内部排出。 试验时必须注意压力的控制，以免误判。 当压力过大时，透气材料产生的气泡是均匀的气泡，几乎覆盖了所有的透气材料。 这时候只是压力过高，并不是泄漏点。 如果在一定压力下某一点连续出现气泡，则判定为包装破损。

3.6 外观检查[8]

目视检查是检查员在距离产品30-45厘米处进行封口检查，检查内容包括包装物整个封口区域的完整性和一致性。

封口区域可能存在的缺陷：（1）封口区域狭窄（图9）在产品储运过程中容易破损，影响包装内产品的无菌状态； 过度密封区域（图10）很可能会影响包装的开启，造成不便。

图 9 狭窄区域的样本示例

图10 封闭区域样本示例

总之，无菌医疗器械包装是保证无菌医疗器械产品安全、有效的重要组成部分。 包装材料的选择和包装形式的确定需要在研发阶段根据产品特性、生物相容性、灭菌方法等进行确认。 除了上述主要物理性能外，还可以根据软包装材料上印刷油墨的实际需要和涂层的化学阻抗、胶层的重量、软阻隔膜的耐摩擦性、软阻隔和复合膜耐慢穿刺性能等测试，以及包装运输测试和微生物阻隔性能评价，确保包装能够为无菌医疗提供良好的无菌阻隔设备直到使用产品前的最后一刻。

【参考】

[1] 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局，国家标准化管理委员会。 GB/T 19633.1-2015最终灭菌医疗器械包装第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求[S/OL].[2015-12-10]。

[2] 国家食品药品监督管理局． 无源植入式医疗器械货架有效期注册申请文件指导原则（2017年修订版（）2017年第75号）[S/OL].[2017-05-26].

[3] 国家药品监督管理局． YY/T 0681.1-2018无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南[S/OL]。 [2018-12-20].

[4] 国家食品药品监督管理局． YY/T 0681.2-2010 无菌医疗器械包装试验方法 第2部分：软阻隔材料密封强度[S/OL].[201012-27].

[5] 国家食品药品监督管理局． YY/T 0681.3-2010无菌医疗器械包装试验方法第3部分：无约束包装耐内压破坏[S/OL].[201012-27].

[6] 国家食品药品监督管理局． YY/T 0681.4-2010 无菌医疗器械包装试验方法 第4部分：染色液渗透法测定透气包装密封泄漏量[S/OL].[2010-12-27].

[7] 国家食品药品监督管理局． YY/T 0681.5-2010 无菌医疗器械包装试验方法第5部分：总泄漏检测内压法（气泡法）[S/OL].[2010-12-27] .

[8] 国家食品药品监督管理局． YY/T 0681.11-2014无菌医疗器械包装试验方法第11部分：医用包装密封完整性目检[S/OL]。 [2014-06-17]。